OsteoDex

Läkemedelskandidaten OsteoDex är bifunktionell. Genom sin bisfosfonatdel anrikas den i de delar av skelettet som är angripna av metastaser (dottertumörer). Anrikningen av OsteoDex sker genom dess bindning till hydroxyapatit, där den utövar cytotoxisk effekt på de bennedbrytande normala cellerna (osteoklasterna). Den cytotoxiska effekten medieras av guanidindelen i OsteoDexmolekylen. Den cytotoxiska effekten på osteoklaster medför en hämmande effekt på den s.k. onda cirkeln i skelettet. Denna onda cirkel (”vicious cycle” i den engelskspråkiga vetenskapliga litteraturen), som är den i särklass viktigaste stimulerande faktorn till metastasutvecklingen i skelettet hos patienter med prostatacancer, formas av 1. de skelettnedbrytande osteoklasterna; 2. de skelettuppbyggande osteoblasterna; och, 3. tumörcellerna. Dessa tre celltyper stimulerar varandra inbördes genom produktion av ett flertal tillväxtfaktorer, vilket leder till utökad grogrund för cancercellernas tillväxt och fortsatta spridning. Det är ett välkänt faktum att väsentligen samtliga patienter som dör av sin prostatacancer gör detta genom denna typ av skelettengagemang. Förutom sin cytotoxiska effekt på de bennedbrytande osteoklasterna har OsteoDex också en direkt cytotoxisk effekt på tumörcellerna i den ovan nämnda onda cirkeln.

Den cytotoxiska effekten hos OsteoDex på tumörceller har studerats prekliniskt såväl in vitro som in vivo, se nedan. Osteodex, som hittills har givits intravenöst till mer än 70 patienter, har visat sig mycket väl tolerabelt, med endast få biverkningar relaterade till preparatet, se nedan. Data från de kliniska studierna visar, som förväntat, att den onda cirkeln i skelettet hämmas, och därmed också metastasutvecklingen.

Prekliniska studier

För att verifiera OsteoDex verkningsmekanism har DexTech genomfört omfattande prekliniska studier. Zoledronsyra har använts som positiv kontroll i ett antal jämförande studier. Zometa är marknadsledande bisfosfonatläkemedel för behandling av osteoporos (benskörhet) samt för att förebygga/fördröja frakturer vid skelettmetastaser. Zometa är för närvarande det mest potenta bisfosfonatläkemedlet. Resultaten visar att OsteoDex hämmar bennedbrytande celler lika effektivt som Zometa (figur 1). Däremot visade sig OsteoDex överlägsen avseende tumörcellsdödande egenskaper i studier där effekter på tumörväxt undersöktes (figur 2).

Figur 1: y axel= benresorption, x axel= koncentration av testsubstans, blå/överst= OsteoDex, grön/underst= Zometa. Likvärdig potens.

Figur 2: y-axel = överlevnad i %, x-axel = koncentration av testsubstanser. OsteoDex (blå/underst) i jämförelse med Zometa (grön/överst).

I DexTechs apoptosförsök (programmerad celldöd) på levande tumörceller, genomfördes jämförande experiment. Exempel på resultat visas i nedanstående diagram. Resultatet visade ingen effekt av zoledronat (blå/vänster) men stark effekt av OsteoDex (grön/höger) i det undersökta koncentrationsintervallet (figur 3).

Figur 3: y-axel = % apoptos, x-axel = ökande koncentration av testsubstanserna.

Vid CRPC förekommer även metastaser i mjukdelar utöver skelettmetastaser (mjukdelar=lymfkörtlar, lever etc.). Samma förhållanden råder vid avancerad bröstcancer. För att undersöka om OsteoDex kan ha positiv effekt även på mjukdelsmetastaser gjordes följande djurförsök (möss):

• Tumörceller inplanterades i bröstkörtelvävnaden. När tumörväxt kunde konstateras behandlades hälften av mössen med OsteoDex en gång per vecka under fem veckor. Tumörernas växt mättes kontinuerligt under studietiden. Figur 4 visar skillnaden i tumörutveckling mellan behandlade råttor (röd linje/nedre) jämfört med en kontrollgrupp, utan behandling (blå linje/övre).

OsteoDex visade en kraftfull hämning av tumörväxten.

OsteoDex är en s.k. målsökande (targeting) substans dvs. skall kunna anrikas i skelettets metastaser. Detta sker genom att en del av OsteoDex-molekylen binder till benmineral som exponeras vid benmetastasen. För att verifiera det s.k. targetingkonceptet, märktes OsteoDex med en radioaktiv isotop (Technetium-99m) och injicerades på CRPC-patienter med kända skelettmetastaser. Gammakamerabilder togs sedan vid olika tidsförlopp. Studien visade att OsteoDex anrikas i skelettmetastaserna (vänster på bilden nedan/röd markering figur 5). Studierna genomfördes i Mexiko av med Bolagets samarbetspartners.

Genomförd fas I/IIa-studie

En klinisk fas I/IIa-studie har genomförts under 2012/13. Primärt mål var att studera tolererbarhet och eventuella biverkningar. Studien var en multicenterstudie som genomfördes vid Universitetssjukhusen i Umeå och Lund samt vid Södersjukhuset i Stockholm. Studien omfattade 28 CRPC-patienter fördelade på sju dosgrupper; fyra patienter i varje dosgrupp och med stigande dos. I den högsta dosgruppen, där även effekt studerades, noterades en stark effekt på s.k. benmarkörer hos två av de fyra patienterna. Benmarkörer speglar ofta tumörsjukdomens förlopp. Resultaten är en tydlig indikation på att OsteoDex vid lämplig dos har förväntad effekt (figur 6). OsteoDex har visat sig väl tolerabelt med endast lindriga biverkningar.

Figur 6: x axel= serumkoncentration av benmarkör, y axel= antal administrationer av OsteoDex. Patient 211, cohort 7, sjunkande serumvärde av benmarkör.

Pågående fas IIb-studie

Som ett nästa steg i utvecklingen har en 3-armad, randomiserad, dubbelblindad fas IIb-studie, ODX-003 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02825628), initierats. Samtliga patienter erhåller behandling med OsteoDex intravenöst var 14:e dag i maximalt 24 veckor och randomiseringen sker till endera av 3 olika dosnivåer (3, 6, resp. 9 mg/kg). Studien genomförs i Sverige (3 sjukhus), Finland (1 sjukhus), Estland (2 sjukhus) och Lettland (2 sjukhus). Studien, som kommer att inkludera 54-60 patienter med skelettmetastaserande kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), beräknas vara färdigrekryterad Q1 2018 och uppföljning kommer därefter att under 2018 ske enligt studieprotokoll (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02825628). Eftersom verkningsmekanismen (”mode-of-action, MOA”) medierar sin effekt på osteoklasterna i den ”onda cirkeln” i skelettet, har vi redan nu, med de (fortfarande oblindade) laboratoriedata som inkommit, kunnat se en sjukdomsbromsande effekt hos flertalet patienter. Bolaget poängterar att dessa data fortfarande är preliminära och att en fullständig utvärdering innefattande såväl primärt som sekundära studiemål kan göras först när samtliga patienter genomgått sin uppföljning enligt studieprotokollet och när avblindning av studiens 3 armar skett. Rapportering av studiedata kommer att ske PCWG3:s (Prostate Cancer Working Group 3) internationellt vedertagna rekommendationer. Kvanitfiering av skelettmetastaser sker med utnyttjande av BSI (Bone Scan Index) för objektiv bedömning av regress/progress av sjukdomen.

Tillverkning

DexTech kan för presumtiva licenstagare presentera en komplett tillverkningsmetod av OsteoDex, från bulklösning till färdiga vialer, allt under s.k. GMP-utförande (Good Manufacturing Practice). Låga kostnader för ingående råvaror samt en relativt enkel produktionsprocess skapar förutsättningar för potentiella licenstagare att framgent tillämpa en konkurrenskraftig prissättning med goda marginaler avseende OsteoDex.

För produktion av substanser till FasIIb-studien har DexTech anlitat Biovian i Åbo, Finland.

Utlicensiering

DexTech har identifierat och haft inledande diskussioner med flera presumtiva licenspartners.  Målsättningen är att ingå ett licensavtal under eller i samband med fas II/b-studiens slutförande. En licensöverenskommelse resulterar i betalningar till Bolaget enligt gängse affärsmodell. Det sammanlagda värdet av ett sådant avtal förväntas av styrelsen vara betydande.