OsteoDex

Läkemedelskandidaten OsteoDex är bifunktionell, den verkar både som bisfosfonat (motverkar nedbrytning av ben) och cytostatikum (cellgift som dödar cancerceller). Läkemedelskandidaten är avsedd för behandling av skelettmetastaser vid kastrationsresistent prostatacancer, CRPC. När en patient har metastaser i skelettet sker nedbrytning av ben och metastastillväxt på samma ställe. Tumörceller och osteoklaster (skelettnedbrytande celler) stimulerar varandra i en ond cirkel. OsteoDex hämmar bennedbrytandet vilket minskar stimulansen samt dödar samtidigt tumörceller.

OsteoDex är en s.k. målsökande substans d.v.s. substansen koncentreras i skelettet just där metastaserna finns. Det sker genom att en del av OsteoDex-molekylen binder till benmineral som exponeras vid benmetastasen. OsteoDex verkar aktivt sjukdomsbromsande, med potential att förlänga överlevnaden.

DexTechs prekliniska studier har även tydligt visat att OsteoDex har lovande potential för behandling av avancerad bröstcancer med skelettmetastaser. Prekliniska resultat i djur indikerar att OsteoDex har betydande aktivitet mot tumörer i mjukdelar, trots sin specificitet till skelettmetastaser.

Prekliniska studier

För att verifiera OsteoDex verkningsmekanism har DexTech genomfört omfattande prekliniska studier. Zoledronsyra (Zometa) har använts som positiv kontroll i ett antal jämförande studier. Zometa är marknadsledande bisfosfonatläkemedel för behandling av osteoporos (benskörhet) samt för att förebygga/fördröja frakturer vid skelettmetastaser. Zometa är för närvarande det mest potenta bisfosfonatläkemedlet. Resultaten visar att OsteoDex hämmar bennedbrytande celler lika effektivt som Zometa (figur 1). Däremot visade sig OsteoDex överlägsen avseende tumörcellsdödande egenskaper i studier där effekter på tumörväxt undersöktes (figur 2).

Figur 1: y axel= benresorption, x axel= koncentration av testsubstans, blå/överst= OsteoDex, grön/underst= Zometa. Likvärdig potens.

Figur 1: y axel= benresorption, x axel= koncentration av testsubstans, blå/överst= OsteoDex, grön/underst= Zometa. Likvärdig potens.

 

Figur 2: y-axel = överlevnad i %, x-axel = koncentration av testsubstanser. OsteoDex (blå/underst) i jämförelse med Zometa (grön/överst).

Figur 2: y-axel = överlevnad i %, x-axel = koncentration av testsubstanser. OsteoDex (blå/underst) i jämförelse med Zometa (grön/överst).


I DexTechs apoptosförsök (programmerad celldöd) på levande tumörceller, genomfördes jämförande experiment. Exempel på resultat visas i nedanstående diagram. Resultatet visade ingen effekt av Zometa (blå/vänster) men stark effekt av OsteoDex (grön/höger) i det undersökta koncentrationsintervallet (figur 3).

Figur 3: y-axel = % apoptos, x-axel = ökande koncentration av testsubstanserna.

Figur 3: y-axel = % apoptos, x-axel = ökande koncentration av testsubstanserna.


Vid CRPC förekommer även metastaser i mjukdelar utöver skelettmetastaser (mjukdelar=lymfkörtlar, lever etc.). Samma förhållanden råder vid avancerad bröstcancer. För att undersöka om OsteoDex kan ha positiv effekt även på mjukdelsmetastaser gjordes följande djurförsök (råttor):

  • Tumörceller inplanterades i bröstkörtelvävnaden. När tumörväxt kunde konstateras behandlades hälften av råttorna med OsteoDex en gång per vecka under fem veckor. Tumörernas växt mättes kontinuerligt under studietiden. Figur 4 visar skillnaden i tumörutveckling mellan behandlade råttor (röd linje/nedre) jämfört med en kontrollgrupp, utan behandling (blå linje/övre).

figur4

OsteoDex visade en kraftfull hämning av tumörväxten vilket indikerar att OsteoDex även har en positiv behandlingseffekt på mjukdelsmetastaser.


OsteoDex är en s.k. målsökande (targeting) substans dvs. skall kunna anrikas i skelettet just där metastaserna finns. Det sker genom att en del av OsteoDex-molekylen binder till benmineral som exponeras vid benmetastasen. För att verifiera det s.k. targetingkonceptet, märktes OsteoDex med en radioaktiv isotop (Technetium-99m) och injicerades på CRPC-patienter med kända skelettmetastaser. Gammakamerabilder togs sedan vid olika tidsförlopp. Studien visade att OsteoDex anrikas i skelettmetastaserna (vänster på bilden nedan/röd markering figur 5). Studierna genomfördes i Mexiko tillsammans med Bolagets samarbetspartners.

figur5

Genomförd fas I/IIa-studie

En klinisk fas I/IIa-studie har genomförts under 2012/13. Primärt mål var att studera tolererbarhet och eventuella biverkningar. Studien var en multicenterstudie som genomfördes vid Universitetssjukhusen i Umeå och Lund samt vid Södersjukhuset i Stockholm. Studien omfattade 28 CRPC-patienter fördelade på sju dosgrupper; fyra patienter i varje dosgrupp och med stigande dos. I den högsta dosgruppen, där även effekt studerades, noterades en stark effekt på s.k. benmarkörer hos två av de fyra patienterna. Benmarkörer speglar ofta tumörsjukdomens förlopp. Resultaten är en tydlig indikation på att OsteoDex vid lämplig dos har förväntad effekt (figur 6). OsteoDex har visat sig väl tolerabelt med endast lindriga biverkningar.

Figur 6: x axel= serumkoncentration av benmarkör, y axel= antal administrationer av OsteoDex. Patient 211, cohort 7, sjunkande serumvärde av benmarkör.

Figur 6: x axel= serumkoncentration av benmarkör, y axel= antal administrationer av OsteoDex. Patient 211, cohort 7, sjunkande serumvärde av benmarkör.

Planerad fas IIb-studie

Nästa steg i utvecklingen är en fas IIb-studie för att undersöka hur effektiv OsteoDex är vid behandling av CRPC. En nordisk multicenterstudie är under planering med Umeå Universitetssjukhus, Herlev Hospital i Köpenhamn samt Södersjukhuset i Stockholm som studiecentra. DexTech använder samma CRO-företag som i fasI/IIa studien, SynteractHCR Inc.

Stor vikt läggs vid studiedesign för att säkra ett tydligt resultat avseende behandlingseffekt. I detta sammanhang är det relevant att Sten Nilsson (grundare och styrelseledamot) tillsammans med kolleger designade och genomförde Algetas/Bayers ”First-in-man-studie” samt efterföljande randomiserad fas IIb-studie avseende Alpharadin (Radium-223), nu med handelsbeteckningen Xofigo. Sten Nilsson var med om att designa och genomföra Alpharadins (Xofigos) fas III-studie (ALSYMPCA). Xofigo erhöll marknadsgodkännande från FDA i maj 2013 och från EMA i december 2013. Således har Sten Nilsson värdefull erfarenhet inom framgångsrik studiedesign och genomförande av kliniska studier med nya preparat inom området.

Den planerade fas IIb-studien ska omfatta 60-80 väldefinierade CRPC-patienter. Patienterna kommer att fördelas mellan två behandlingsarmar, s.k. blindad fördelning. Behandling planeras att ges varannan vecka i max 24 veckor. Studien beräknas sträcka sig över cirka 24 månader med start hösten 2014. Samtliga patienter som deltar i studien kommer att få tillgång till bästa tillgängliga standardbehandling (Best-Standard-of-Care). Genom sitt deltagande i studien kommer patienterna att följas extra noggrant. OsteoDex/placebo kommer att ges som en extrabehandling (Add-On). Vid tecken på progress av sjukdomen kommer patienten att erbjudas annan lämplig terapi, anpassad för den aktuella situationen.

Tillverkning

DexTech kan för presumtiva licenstagare presentera en komplett tillverkningsmetod av OsteoDex, från bulklösning till färdiga vialer, allt under s.k. GMP-utförande (Good Manufacturing Practice). Låga kostnader för ingående råvaror samt en relativt enkel produktionsprocess skapar förutsättningar för potentiella licenstagare att framgent tillämpa en konkurrenskraftig prissättning med goda marginaler avseende OsteoDex.

För produktion av substanser till FasIIb-studien har DexTech anlitat Biovian i Åbo, Finland.

Utlicensiering

DexTech har identifierat och haft inledande diskussioner med flera presumtiva licenspartners.  Målsättningen är att ingå ett licensavtal under eller i samband med fas II/b-studiens slutförande. En licensöverenskommelse resulterar i betalningar till Bolaget enligt gängse affärsmodell. Det sammanlagda värdet av ett sådant avtal förväntas av styrelsen vara betydande.